OFTALMOLOGIE pro praxi / 2019

SOLEN |  13 endoteliálních buněk přes receptory VEGFR1 a VEGFR2. Zvýšená vazba VEGF na endoteliální buňky vede k angiogenezi, lymfangiogenezi, produkci cytokinů a proteáz (IL-2, granulocyte macrophage colony stimulating factor). P1GF je nedetekovatelný ve většině orgánů, jeho hladina se zvyšuje za patologických podmínek a může působit synergicky s VEGF‑A na aktivaci VEGFR1. V oku je VEGF produkován pericyty, neurony, astrocyty, Müllerovými buňkami, retinálním pigmentovým epitelem a nepigmentovaným ciliárním epitelem (5). Současné možnosti léčby vlhké VPMD Uteklo čtrnáct let od první veřejné přednáš- ce Philipa Rosenfelda o přínosech intravitreálně podávaných anti-VEGF léků v léčbě vlhké formy VPMD, která znamenala převrat v terapeutické strategii této diagnózy (6). Bloch a kol. uvádí, že případy slepoty v důsledku vlhké VPMD poklesly od roku 2006 do roku 2010 přibližně o 50 %, zatímco nové případy slepoty z jiných příčin zůstaly stabilní (7). V terapii vlhké VPMD dominují intravitreálně podávané injekce inhibitorů VEGF. V současné době existují 2 schválené FDA (Food and Drug Administration – FDA) anti-VEGF přípravky (ra- nibizumab a aflibercept), u nichž byl několika multicentrickými, randomizovanými klinický- mi studiemi prokázán kladný účinek i dobry bezpečnostní profil. Struktura jejich molekul představuje základ pro pochopení klinické far- makologie. Ranibizumab je rekombinantní hu- manizovaná monoklonální protilátka o velikosti 48 kDa (kiloDalton) postrádající Fc fragment (obrázek 1) (8). Aflibercept je rekombinantní fúzní protein o velikosti 115 kDa, který kombinuje Fc část plné monoklonální protilátky a dvě nejvyš- ší afinitní domény VEGF receptoru typu 1 (R) a VEGFR2 (obrázek 1) (9). Po intravitreálním po- dání působí svými receptory jako návnada pro VEGF-A, B a PlGF, a tím zamezuje jejich působení na receptory endotelových buněk sítnicových a choroidálních cév. Bevacizumab je plně humanizovaná re- kombinační monoklonální protilátka IgG1 proti VEGFA o velikosti 148 kDa schválená k intra- venózní léčbě dospělých pacientů s nádoro- vým onemocněním (metastazující karcinom tlustého střeva nebo rekta, karcinom prsu, plicní karcinom, karcinom ledvin, nádory vaječníků a vejcovodů) (obrázek 1). Tento lék je také širo- ce používán v intravitreální léčbě očních one- mocnění v režimu „off-label“, jelikož neexistuje schválení FDA pro jeho použití v oftalmologii. I přes to, že inhibitory VEGF jsou velice účin- nými léky v terapii vlhké VPMD, existuje určitá míra jejich afinity i účinnosti. Například podle dat získaných od 3 596 naivních pacientů za- řazených do studií MARINA, ANCHOR, VIEW 1 a VIEW 2, byla průměrná nejlépe korigovaná zraková ostrost (NKZO) 20/100 (10, 11). V průběhu prvního roku anti-VEGF léčby došlo k průměr- nému zlepšení NKZO o 10 písmen ETDRS opto- typů, finální průměrná NKZO tedy činila 20/63. Anti-VEGF terapie kromě toho vyžaduje měsíční nebo dvouměsíční intervaly mezi aplikacemi se souběžnou kontrolou klinické odpovědi CNV na léčbu. Vzhledem k tomu, že v reálné klinické praxi z kapacitních a finančních důvodů často nelze dosáhnout pravidelných kontrol s intravi- treálními injekcemi, lze předpokládat ještě horší výsledky zlepšení NKZO. Ve snaze prodloužit dobu mezi injekcemi byl navržen režim „treat and extend“, kdy do- chází k postupnému prodlužování léčebných intervalů (jejich 2týdenní nebo 4týdenní úpra- va), aby byly udrženy stabilní výsledky vyšetření zraku a/nebo anatomických poměrů. Při recidivě známek aktivity CNV se léčba snižuje na před- chozí časový interval mezi injekcemi. Klinická účinnost ranibizumabu a afliberceptu v režimu léčby „treat and extend“ byla prokázaná několika multicentrickými, randomizovanými klinickými studiemi (12, 13). Na základě současného režimu anti-VEGF terapie a nutnosti častých kontrol lze předpo- kládat postupný pokles zájmu o tuto léčbu, a to jak pacientů, tak i oftalmologů (14). Proto se stále vyvíjí postupy, které by umožnily nejen prodloužit interval návštěv pacientů a zmenšit celkový počet injekcí, ale také dosáhnout ješ- tě lepších výsledků zrakové ostrosti. To se dá uskutečnit pomocí zvýšení afinity léku, jeho účinnosti a prodloužením biologického polo- času přípravku (14). Brolucizumab a abicipar pegol: cesta zvýšení afinity k VEGF Brolucizumab (RTH258) je jedno-řetězo- vý fragment protilátky, který inhibuje všech- ny izoformy VEGF-A (15). Jeho molekulová hmotnost je 26 kDa ve srovnání s 115 kDa pro aflibercept a 48 kDa pro ranibizumab. Z hlediska molární anti-VEGF-A bázi se dávka 6,0 mg 50 μL brolucizumabu rovná přibližně 12násobku dávky 2,0 mg afliberceptu a 22ná- sobku dávky 0,5mg ranibizumabu (16). Ve třetí fázi klinických studií HAWK a HARRIER, bylo zhodnoceno 2 824 naivních očí, náhodně vy- braných pro léčbu brolucizumabem versus afliberceptem s režimem dávkování afliber- ceptu každých 8 týdnů po úvodních třech měsíčních dávkách (17). Pacienti ve skupině s brolucizumabem měli tři nasycovací mě- síční dávky, dále byli léčení každých 12 týd- nů s možností změny na 8týdenní interval dávkování v závislosti na klinické odpovědi na danou léčbu. Sledovací období bylo 96 týdnů. Během prvního roku u 57 % pacientů ve skupině s brolucizumabem byl zachován 12týdenní interval léčby. Zisk NKZO na konci ročního sledování byl +5,9 písmen ETDRS op- totypů a neměl statistický signifikantní rozdíl ve srovnání se skupinou pacientů léčených Obr. 1.  Struktura anti-VEGF léků (se svolením Bayer HealthCare) Bevacizumab Ranibizumab Aflibercept VEGF Fc část VEGFR-2 afinitní domén 3 VEGFR-1 afinitní domén 2 Humanizovaný anti-VEGF Ab fragment