OFTALMOLOGIE pro praxi / 2019

SOLEN |  19 retinálním pigmentovým epitelem (RPE) a ne- pigmentovaným ciliárním epitelem (1). Ischemie způsobuje zvýšenou produkci VEGF prostřed- nictvím indukce faktoru indukované hypoxie 1 ( hypoxia‑inducible factor – HIF-1 ) a transkripční aktivace cílových genů s následným zvýšením oxygenace (2, 3). VEGF může také přispět k zánět- livému procesu tím, že indukuje expresi cévních buněčných adhezních molekul 1 (vascular cell adhesion molecule 1 – VCAM-1), zvyšuje počet leukocytů, stimuluje adhezi pericytů s následnou tvorbou defektů v hematoretinální bariéře (2). Anti‑VEGF preparáty svou vazbou na mo- lekulu VEGF‑A brání účinku cévního endoteli- álního růstového faktoru na své receptory na endoteliálních buňkách choroidálních neovas- kulárních membrán a sítnicových cév. Malá ve- likost jejich molekul umožňuje po intravitreální aplikaci snadnou prostupnost přes sítnici k cílové endotelové buňce. Jejich další výhodou je krátký biologický poločas, což vede k rychlému odbou- rávání látky z organismu (tabulka 2). Účinnost a bezpečnost anti‑VEGF léků jsou ověřeny ně- kolikaletým výzkumem. Objev intravitreální léčby blokátory VEGF byl uskutečněn na základě inovativního biotechno- logického výzkumu, zaměřeného na výrobu léků s vysokou afinitou k cílové tkáni. Struktura mo- lekul anti‑VEGF léků představuje základ pro po- chopení jejich klinické farmakologie (obrázek 4). V současné době je pro intravitreální léčbu očních onemocnění schválen ranibizumab a aflibercept. Ranibizumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka o velikosti 48 kDa po- strádající Fc fragment (5). Aflibercept je rekom- binantní fúzní protein o velikosti 115 kDa, který kombinuje Fc část plné monoklonální protilátky a dvě nejvyšší afinitní domény VEGF receptoru typu 1 (R) a VEGFR2 (7). Po intravitreálnímpodání působí svými receptory jako návnada pro VEGF A, B a placentární růstový faktor (PlGF), a tím zame- zuje jejich působení na receptory endotelových buněk sítnicových a choroidálních cév. Bevacizumab je plně humanizovaná rekom- binantní monoklonální protilátka IgG1 proti VEGF -A o velikosti 148 kDa schválená k intravenózní léč- bě dospělých pacientů s nádorovýmonemocně- ním (metastazující karcinom tlustého střeva nebo rekta, karcinom prsu, plicní karcinom, karcinom ledvin, nádory vaječníků a vejcovodů). Tento lék je také široce používán v intravitreální léčbě očních onemocnění v režimu „off‑label“ , jelikož neexistuje schválení Federálního úřadu pro kontrolu léčiv (Food and Drug Administration – FDA) pro jeho použití v oftalmologii. Farmakodynamika Intravitreální anti‑VEGF léky inhibují aktivi- tu proangiogenních faktorů s různou cílovou selektivitou, afinitou a potencí. Ranibizumab a bevacizumab se vážou na všechny isoformy Tab. 1.  Klasifikace a funkce VEGF VEGF Receptor Funkce VEGF-A VEGFR-1 VEGFR-2 Neuropilin-1 Angiogeneze, vazodilatace, chemotaxe (makrofágy a granulocyty) VEGF-B VEGFR-1 Embryonální angiogeneze VEGF-C VEGFR-2 VEGFR-3 Lymfangiogeneze VEGF-D VEGFR-2 VEGFR-3 Lymfangiogeneze VEGF-E (virový faktor) VEGFR-2 Angiogeneze PlGF VEGFR-1 Neuropilin-1 Angiogeneze, zánět Obr. 1.  Patogeneze vlivu ischemie na sítnici HRB – hemato-retinální bariéra; PGF – placentární růstový faktor; RPE – retinální pigmentový epitel; VEGF – vas- kulární endotelový růstový faktor; VEGFR – receptor pro vaskulární endotelový růstový faktor. (Se svolením Bayer HealthCare převzato z Whitcup SM, Nussenblatt RB, Lightman SL, Hollander DA. Inflammation in retinal disease. Int J Inflam. 2013; 2013: 724648). Obr. 2.  Úloha VEGF-A v angiogenezi VEGF – vaskulární endotelový růstový faktor; VEGFR – receptor pro vaskulární endotelový růstový faktor. (Se svole- ním Bayer HealthCare převzato z Fischer C, Mazzone M, Jonckx B, Carmeliet P. FLT1 and its ligands VEGFB and Pl- GF: drug targets for anti-angiogenic therapy? Nat Rev Cancer. 2008 Dec; 8(12): 942–956).